70.8海洋体实验室
70.8 Talk
海洋科学、人文、艺术谈
实验室的技术只有走出实验室，才能改变世界。
陈铭
永乐高YLG9999海洋与地球学院副教授
01
两位不同领域的学人，一次偶遇
打开了蜂海绵骨针应用的大门
大家下午好，我是永乐高YLG9999海洋与地球学院的陈铭。很高兴今天下午有这样一个机会跟大家分享一下，我来永乐高YLG9999之后做的一些相关的内容。
我之前不是学海洋的，学的是药物递送。然后呢，我跨界到海洋这边来做一些生物材料相关的事情。
因为我是学药学的，所以其实我到海洋来之后，我不知道要做什么，当时是挺空白的，找不到自己的研究方向。
2015年底，非常偶然的一次机会，我路过王德祥教授的办公室，跟他聊起来。
他是做海绵的，所以我就跟他聊，海绵有什么奇特的地方？他就跟我介绍海绵是什么。因为他知道我是做药物皮肤递送的，就说他们在抓海绵时，手会发痒。然后跟我说，判断海绵分类，是按骨针来分的。
我其实很敏感，因为我是做皮肤的，我听到“针”这个字，就问那这个东西是什么样子的？然后我一看，我说这个是一个好东西。
我们可以看到海绵骨针，也就是左下角这个图，这是显微镜下面的一个图，是骨针分散的一个整体。然后，我来了之后就开始做这个研究。
之前我是做皮肤的。大家知道，皮肤其实是人体最大的器官，没有之一。那么从药剂学的角度上来说，它其实是一个非常直接的，也是非常有特色的一个给药途径，它相比于传统的口服给药也好，注射给药也好，有很多其它的优势。比如说相对于口服给药，我们的药物通过肠胃之后，首先会到肝那边代谢循环，所以大部分药物会被降解，因此很多口服药物它的生物利用程度是很低的。
那么对于注射来说，药物是直接进入血液的，两秒钟就分布到全身了，所以这个药物的代谢非常快。那么皮肤给药都可以克服这样一些缺点。
但是皮肤给药有个最大的问题，它是隔离我们人体和外界的环境的一道非常重要的生物屏障，所以外面的一些细菌、病毒、病原体，其实很难通过我们的皮肤进入到我们体内。正因为如此，其实我们在皮肤上涂抹，不管是药也好，还有今天来的很多年轻的妈妈，你们平时用的化妆品，其实是很难通过皮肤真正到皮肤的深层被吸收。所以这也是皮肤递送领域的一个最大的难点和痛点。
那么，当我跟王德祥教授聊起海绵骨针之后，我就知道这个东西其实是一个非常好的材料，它可以打开我们皮肤通道。那么哪一种海绵骨针可以更好地来递送药物呢？
我们做了一系列海绵骨针的研究，包括了蜂海绵、荔枝海绵、山海绵、苔海绵。当然不同海绵有不同的骨针。海绵骨针其实就是海绵的一个骨架，就像我们人体的骨架。它的长度、直径是不一样的，每种海绵的骨针不一样。所以我最后通过研究发现，基本上药物递送的效果跟海绵骨针的长径比是有一个线性关系的。
最后我们选择了蜂海绵的骨针。
我们可以看到，这是蜂海绵的形态。这个是从养殖基地拿到蜂海绵的一个结构（下图），长得像蜂窝一样。这个是从蜂海绵里面获取的海绵骨针，单根的是一个双尖的结构。这是在显微镜下可以看到的大量的蜂海绵骨针，分散的这样一个状态。那么它的主要成分是二氧化硅，就是我们平时用的玻璃的成分。
蜂海绵骨针二氧化硅含量可以高达95%。那么通过我们专门的一个制备方法，可以从这个蜂海绵最后拿到非常纯净的海绵骨针提取物。肉眼看就是一堆白色的粉末，但在显微镜下看，我们可以看到它是一个离散的整体。
这个东西有什么用呢？我们知道如果想通过皮肤去递送药物，因为皮肤是屏障，最直接的方法就是用针来刺破皮肤。这个是我们非常常见的用针来刺破皮肤的一个方式。
我们所有人都打过针，对针其实还是恐惧的，小朋友尤其害怕打针，打针会疼痛，而且处理不好会出血，容易感染。所以这是打针最大的一个问题，像这种26号静脉滞留针头，它的直径也达到了450微米。
那么在上个世纪90年代，有“微针”这样一个技术出现，它的直径会小一点，有差不多100~200个微米，但是也是会引起疼痛和出血问题。另外，它是可以在皮肤上表面形成大量通道，但是当这个针离开我们皮肤之后，因为皮肤有弹性，所以这个通道通常会在10~20分钟之内就自动闭合了。所以我们涂抹在皮肤上的这些药物，包括活性物质，其实还是只有非常短的时间能通过这个通道。
微针
1
微针贴2
2010年，澳大利亚那边有一个公司发明了这种叫“nano patch”的微针贴。它其实是像创可贴一样，只不过上面布满了阵列状的非常小的针，那么这个东西是可以长时间停留在皮肤表面的，7天到14天。它可以递送一些胰岛素啊、疫苗啊。比如说胰岛素，胰岛素病人很痛苦，每天都需要打针，但是用这个技术来递送胰岛素的话，可能两周只需要贴一片，就可以很好的控制体内的血糖。
不过这个技术也有一个局限，就是它给药面积是比较小的，它很难用在皮肤疾病，比如说任意面积任意部位的，很难去适用于这样的一些疾病。我们不可能满脸贴满了这样一个针，很难做到。
02
蜂海绵骨针技术，
在解决药物递送问题领域，效果显著
那么我们研究的蜂海绵骨针，其实是可以解决前面所有这些技术的一个局限性。
比如说它只作用在皮肤的表层，也就是皮肤屏障层的最重要的那一层——角质层。所以它不会引起出血，因为我们皮肤的血管是在皮肤的表皮层跟真皮层那一块，所以它不会有出血和感染的风险。第二，这个骨针它其实是可以在皮肤表面停留差不多48~72个小时，所以活性成分是有足够长的时间通过这些通道进入到体内的。第三，它是分散的整体，可以和任意的半固体制剂混合，它的剂量也可以调整，可以在任意面积，任意部位涂抹，比如说鼻翼两侧、耳缘这些地方都可以用到。那么这样一个技术其实是特别适合于皮肤相关的一些疾病。
这个是我们做的一个对比，我们可以看到，正常涂抹一些药物之后，它通常的吸收就是在皮肤屏障层，透不到皮肤深层去。但是用我们蜂海绵骨针（SHS）打开通道了之后，大量的药物就可以渗透到皮肤深层，而且我们可以看到皮肤深层的这个药物的累积量是非常均匀的。
这是海绵骨针进入皮肤的情况。这是在显微镜下看到的我们的毛发，然后这个上面非常细的是我们的蜂海绵骨针，它的密度非常密，在一个平方毫米的面积下就可以达到1000根针。
在这个视频里，我们是拿装满水的气球来模拟我们的人体皮肤，里面装满了水。那么我们用蜂海绵骨针其他的海绵骨针做了一个对比。我们可以让这个气球不破，但是可以让气球里面的水可以渗透出来，但其他类型海绵的骨针是做不到这一点。
有了这个材料之后，我们就开始做了一系列相关的研究，首先从痤疮开始。
我们知道痤疮很大一部分是因为痤疮丙酸杆菌引起的，但是痤疮丙酸杆菌它是定植在皮脂腺以下的皮肤深层，所以常规的药物来说，它很难输入到皮肤深层。
我们用海绵骨针去递送治疗痤疮的药物。拿兔子耳朵作为模型，在兔子耳朵上去注射痤疮丙酸杆菌，对照组我们治疗14天之后，它没有任何改善。
但是我们的蜂海绵骨针和我们治疗痤疮的药物结合之后，它的痤疮的治疗率是可以达到100%的。单独的蜂海绵骨针治疗痤疮也可以达到40%的效果。最主要是因为痤疮丙酸杆菌是一种厌氧菌，所以蜂海绵骨针打开皮肤通道了之后，有大量的氧气可以进入到皮肤里面去，所以它也是有一定治疗效果。
另外一个例子是我们用这个来递送局麻药。现在很多年轻的女性会去整形医院去做一些脸部的微创手术，通常在做这些手术之前，医生和护士会给你涂抹局麻药。那么局麻药通常的起效时间，是从涂抹之后，到40分钟的时候开始真正起到效果，到60分钟之后它又开始失去效果。所以通常医生在你脸部操作的时间是只有20分钟。
那么用我们蜂海绵骨针打开皮肤通道，再去给到局麻药的时候，它通常在5分钟的时候就能起到非常好的一个局麻的效果。到60分钟之后才会散去这样的一个局麻的效果。所以医生跟护士在你脸上操作的时间就大大延长了，可以更加从容的来做一些相关的微整形的手术。
除此之外，我们还用相关技术去做（其他事情）。比如在这个骨针表面包裹了一层纳米材料，用它来去递送光敏剂，主要是用于皮肤癌的治疗。
我们知道常规的皮肤癌的治疗是手术治疗，包括化疗或者放疗。通常这种常规治疗是免疫抑制的，也就是说，它虽然在治疗你的癌症，但同时它对你的免疫细胞的伤害是非常大的。
那么我们这边采用了新型的一个光动力疗法的一个方式。我们把光动力药物通过蜂海绵骨针递送到皮肤深层，用激光去照射肿瘤部位，光敏剂会产生单线态的氧，单线态的氧是非常强的一个氧化剂，它可以把周边所有的肿瘤也好，细菌也好，病毒也好，全部杀死。杀死了之后就可以消除原发性的肿瘤。
除此之外，原发性肿瘤死亡之后会释放肿瘤的抗原，这些抗原会被皮肤里的个抗原呈递细胞获取，然后这些抗原呈递细胞通过淋巴结就会激活我们的免疫细胞，那么免疫细胞激活了之后就会获得免疫效果。所以，除了可以杀死原发性的肿瘤，它还可以去治疗这些肿瘤的远端转移和复发。
这个是我们的一个新的治疗黑色素瘤的一个方式。那么这个是我们制备的，在骨针表面做的化学修饰。这个是肿瘤治疗的一个效果，我们可以看到对照组的话，肿瘤长得非常快，用我们蜂海绵骨针，装有光敏剂治疗之后，基本上在7天的时候，肿瘤已经消失了。而且我们整个做了60天，兔子都可以活得很好，肿瘤没有任何复发和转移的迹象。
另外一个是做血栓，包括了浅表性的静脉血栓跟深层的血栓。我们用蜂海绵骨针跟低频超声这样一个技术去治疗。从治疗效果来看，对于浅表性的血栓，我们通常可以在48小时之内减少静脉血栓的95%，治疗效果是非常好的。对于远端治疗来说，它的治疗效果跟静脉血栓是相当的，没有显著性的差异，也是非常好。我们还是拿兔子耳朵做模型，我们在兔子耳朵的一侧注射凝血素让它形成血栓，然后再用我们的技术去治疗浅表性的血栓或者深层的血栓。
所以其实我们用了这样一个非常小的蜂海绵骨针，做了一系列的拓展性的研究，包括了蜂海绵单独的使用，去递送一些小分子的活性物质，包括跟纳米材料结合去治疗一些皮肤疾病。
我刚才其实只是举了一些例子。我们有做银屑病的一个治疗效果也很好，然后还有跟一些传染试剂去做一些基因的干扰，包括做疫苗的接种，通过皮肤不需要打针就可以起到免疫的效果，包括我们刚才说的皮肤癌的一个治疗，包括静脉血栓。所以其实我们这个是做了一系列的拓展的研究。那么我们也形成了一个专利池，保护我们相关的这些发现跟研究发表的一系列的文章。
03
厦大蜂海绵养殖技术的突破
为产品量产提供了源源不断的原材料
从实验室的角度上来说，做了这么多研究基本上就是可以了。但是我们其实还是非常希望说把我们这样的技术推向市场，去造福更多的大众。
所以要做这些事情，其实最关键的就是我们怎么来做到这个材料的一个产业化。我们获得蜂海绵骨针，去海边取一些做研究是够了，但是如果我们要把它做成产品的话，完全是另外一回事情。因为首先第一步要考虑就是如何去获得稳定的、量产的、公斤级甚至吨级的这样一个蜂海绵骨针。
那么这样一个工作，其实在2012年，我来厦大之前，我们永乐高YLG9999有个海绵课题已经开始做这样的研究。目前我们在东山站这边是有一个海绵的养殖基地，差不多两亩左右。我们现在每年是可以获得吨级的这样一个海绵。这样的工作在全世界也是只有我们永乐高YLG9999海绵课题组可以做到。
除此之外，就是海绵的有性繁殖技术。
我们知道目前我们养殖海绵还是通过无性繁殖技术，也就是，一块海绵把它切成五块，那么这五块会分别开始长，长一年之后再把海绵切块，这是无性繁殖的方式去培育我们的海绵。
但有个问题，当它在三代或者四代之后，海绵就很难再长大了。所以这个对于海绵量产来说，我们是不能接受的，我们必须通过海绵有性繁殖的方式，从细胞把它培养成稚体，然后再把它放到海区。
这样一个核心技术是来可以来支撑我们刚才说的所有这些研究，包括产业化的这些应用。所以它是非常核心的一个技术，也是我们实验室获得突破的一个进展。
那么完了之后就是我们从海绵里去获得海绵骨针，不是几克，而是公斤级的，甚至以后是吨级的。这个是我们海绵骨针中试生产的情况。
获得了这些东西之后，我们就考虑我们怎么来把这个东西推向市场。
首先是介入到化妆品领域，美容业这样一个领域。相比于医疗、生物、医疗器械这些领域，美容业这个领域的产品周期其实是比较短的。而且，美容领域是一个朝阳行业。我们可以看到这幅图，这个是美国当时上个世纪初的时候，我们可以看到人均寿命是50岁左右，那么到2020年，现在已经到80岁了。
美国现在在做抗衰老的研究。未来我觉得我们今天在座的寿命可能会100~110岁，所以我们很难接受以一个非常衰老的状态去活自己的后半生。所以抗衰、美容其实是刚性需求。那么美容行业的增长率有没有？可以看到根据最新的商务部发布的美容美发行业的发展报告，我们可以看到近5年每年的美容业增长率是20%以上，是远超过GDP。
那么我们就利用我们这个材料做了一系列的美容产品，我们还参加了一些中国海洋经济博览会以及厦门海洽会的一些展览。现在产品在市面上都是可以找到的，今天感兴趣的话其实可以联系70.8，折扣要比70.8%还要低得多。
然后这个是我们整个项目的一个规划。那么目前市场上就是化妆品这个技术已经到上市销售的这样一个层面了，但是其实我们的愿景来说，还是想往医疗、疫苗这些方面去做。那么二类医疗器械，我们明年开始启动整个申报，现在在做医疗器械的分类界定，他是二类还是三类，我们在跟器械审评中心在沟通。完了之后，获得医疗器械批文之后，我们就可以跟各种药物去结合去治疗刚才里面说的各种药物。不管是局麻，还是牛皮癣，还是皮肤癌，所有的这些东西我们都可以通过药械组合的方式去实现。
那么还有疫苗，现在新冠非常严重，是吧？疫苗目前的方式都是通过注射的方式，对很多人来说其实是很痛苦的，尤其是疫苗产生抗体之后，它能维持多久我们是不知道的，很有可能跟流感一样，每年都要接种，如果每年要打针的话，有很多小朋友来说是很难接受的，我们考虑是不是可以通过皮肤的方式，在皮肤上抹一抹，就可以获得免疫的保护。这个也是我们非常想去研究的一个领域。
那么另外刚才说了这么多，其实我们只是讲到了蜂海绵骨针利用的一个方面，就是打开皮肤通道，把药物或者活性成分通过这些通道递送到皮肤里面去。另外一个层面是把皮肤里的一些东西把它提取出来，做诊断。
因为我们现在基本上要了解、检测我们体内有什么，是通过取血，但血液里药物的含量，它只能反映血液里的一些浓度，你在组织里是什么样子的浓度我们是不知道的，所以完全是可以通过我们这项技术，就可以了解、评估这些药物在体内是什么浓度。
另外蜂海绵骨针跟电去结合，可以作为生物电极，因为我们知道现在人工智能也很火，人跟机器的融合也是未来非常重要的一个趋势。皮肤其实作为一个屏障，它不光是一个物理的屏障，它还是一个生物电的屏障。生物元器件它是硬的、干的，它的传导是靠电的，我们的人体是湿的、软的，它的电的传导是靠离子的。怎么把这个两者结合起来？蜂海绵骨针在这方面也是有非常有前景的一些应用。
04
实验室的技术要走出实验室
才能改变世界
介绍一下整个永乐高YLG9999海绵课题组的成员。
王德祥教授主要是做海绵的人工大规模繁殖的工作。陈军老师是做海绵的活性物质的一个研究。丁少雄老师是做海绵环境修复的研究，我们知道海绵它除了有很多宝贵的东西之外，它其实是一个滤过性的东西，所以它在环境修复这方面也是非常好的一个资源，其他的资源可能养殖是污染环境的，但是这个（海绵）是可以修复环境的。赵晶老师是做海绵里面共生微生物的。我是做海绵里面生物材料的这样一个研究。
很不幸的是，王教授是2018年的时候，因为结肠癌离开了我们。所以其实我进到永乐高YLG9999海洋学院，因为之前学药的，来到这边之后就我总感觉冥冥之中好像是要做点什么，也是希望把这件事情一直能坚持的做下去，能对得起王老师在整个海绵养殖上的一个贡献，做得更好。
我跟王德祥教授是在2016年的时候，我们成立了一家厦门迈瑞斯邦生物科技有限公司。我们其实想法是很简单，因为我们可以看到前面说了，海绵骨针它作为一个医学材料，它其实涉及的领域是非常广的。我们成立这样一个公司，其实想致力于蜂海绵骨针在各个领域方面的应用。所以我们没有跟某一个公司单独去合作，因为它涉及面太广了，没有一个公司可以涉及所有的领域。所以我们先成立公司，先做中间的这样一个步骤，去把它相关的一些东西可以转化出来。这个是我跟王教授当时的一个想法。
然后我们公司其实是有非常强大的一个科学家顾问团队的。这位是我当时在美国的老师，之前他在加州大学，现在他去哈佛大学了，他是美国工程院跟国家医学院的院士，也是辉瑞制药、巴黎欧莱雅的高级科学顾问，刚才提到的我们做的相关的一些研究，他都给予了我们一些很好的建议跟指导。那么这位是我在德国的导师，他是做纳米材料的，他是这个世界上做脂质体的十大专家，我说你为什么十大？他说他排名第十，所以只能叫十大。那么另外一个是做化妆品的Blume，在我们产品初期给了我们很多产品开发商的一些支持。我们虽然公司不大，但是科学顾问团队还是很强大的。
那么除了在学术研究方面，我们如果成立公司来做整个蜂海绵骨针的一个产业化转化，要把我们的科技成果转化完产品，其实是一定要了解我们的竞争对手的。我们目前的竞争对手有两个，一个是美国的Dermata。但是他们的骨针跟我们不一样，他们做的是淡水海绵骨针。他们其实走在我们前面，虽然从技术的层面来说，我们其实领先他好几个身位，但是从应用的角度上他们走的比我们更快，他们已经拿到了1000万美元的融资，主要做三个产品，第一个是痤疮治疗，第二个是药物促渗，另外一个是这个材料和BOTOX结合来治疗原发性的腋窝多汗症。所以我们其实也是有很好的一个竞争对手。但是我们看到它发布的临床数据都非常好，所以坚定了我们可以继续走下去的这样一个信心。
另外一个是澳大利亚未来技术研究院他们做的一个材料，跟我们的类似，产品的性状上来说，原理上来说是类似，但是产品的性质上还是不一样，他们是人工合成的二氧化硅的这样一个棒状颗粒，那么我们两端是尖的，但是它两端是钝的，而且它是通过激光雕琢工艺来做的，所以它的成本会更高，产业化的前景来说没有我们的好。
除了产业方面的竞争对手，我们其实也是因为在学校，所以其实我们是很关注国际上他们做这种学术研究之后往产业化转化的这样一个流程。那么，哈佛大学有个WYSS研究院，它主要是做仿生，生物仿生生物合成，然后往这个产品化转化的这样一个研究所。那么我们可以看到其实科学转化或者叫产学研结合，其实是非常困难的一条路。我们可以看到哈佛大学这边2000多篇文章，3000多个专利，最后孵化形成的这种小的 startup，小的这种创业的公司只有三十几家，所以它的孵化率只有1%，所以这条路其实是非常艰难的。做研究，到最后产品出来是非常艰难的一条路。
那么另外有一个代表性人物，想跟大家分享。他是MIT的，是学科交叉跟转化做的都非常好的一个人。他是我美国老板的老板，他在MIT，也是美国工程院、科学院、国家医学院的三院的院士。（他的）H因子222，什么概念？就是爱因斯坦H因子应该是64，非常厉害，除了诺贝尔奖没有拿到之外，其他的都有拿到了。
我在美国做完第一轮博后的时候，我是非常想去MIT跟他做的，但是我们学院的院长给我写了一封信打动了我，所以我就没有去他那儿，来厦大了。
但是他做的一些事情其实还是深深地鼓舞了我。他是出生在美国纽约的一个小镇上，他父亲是开一家台球厅的，后面又开了一家酒馆，所以其实从他的背景来说，他不应该是做学术研究的，他应该是杀马特类型的。但是他父亲给了买台显微镜，所以他从小就对化学特别感兴趣，他在非常少年的时候就已经开始会做橡胶的合成了。
他在读本科的时候，他是在康奈尔大学做的化学工程的这样的一个研究，完了之后，去MIT读博士。那么他读博士的时候依然是化学工程，他博士毕业的时候是美国上个世纪70年代，上个世纪70年代的时候是石油危机的时候，所以那个时候化学工程是特别好找工作的，他毕业的时候有拿到了二十几个offer，光是美孚，美国美孚集团就给了他4个offer，但是他一个都没有接受。
他只对医学感兴趣，他想做学科交叉，他想把自己化学工程的这些东西应用到医学领域，来造福人类。所以他的学术道路其实走得非常辛苦的，博士毕业了之后，他找不到对口的工作，最后他去麻省的儿童总院，找到了一个叫弗克曼的人，这个人是用非常规的手段去治疗癌症。所以他在弗克曼那边做博士后的时候，他做了一件事情，就是现在非常火热的药物缓释技术，他当时用高分子来缓释药物。
他在博后期间给美国国立卫生院写了9份研究申请，没有一份通过。因为他做的东西太前沿了，没有人理解，没有人觉得他能成功。完了之后他博后毕业了之后找工作也找不到，他去医学院，人家觉得他的背景是化学工程的，他不应该来医学；然后他去化学院，人家觉得他研究的又是医学的，所以应该到医学院去。
所以他很难，他最后成功是从他专利开始，他的技术被公司买断，然后他到40岁的时候，再成为 MIT的终身教授。所以他从本科毕业20岁到40岁，坚持了20年。
那么现在他的课题组非常大了，他的整个课题组有200多个博士跟博士后。这个是他做的一系列产品，他也做化妆品，包括一些护发素，都是非常前端的一些研究。那么这里举他的例子，就是想说明其实不管是做学科交叉也好，还是说转化科学也好，其实是非常难的一件事情。但是即便是这样，还是想要鼓励我们，今天也来了很多小朋友，希望你们在以后寻找自己兴趣点的时候，能真正去寻找自己内心深处对人类有贡献的这样一些方向。
这个是我的课题组，感谢他们的贡献。
最后我想说，实验室的技术，只有走出实验室，才能改变世界。谢谢大家。
演讲嘉宾：陈 铭
文字整理：黄玉霖
视频制作：李水平
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